仿生雙配體單鏈高分子納米凝膠協同調控幹細胞行為與分化

在生物體中,細胞的行為與命運跟細胞表面受體與細胞外基質中具有生物活性的配體相互作用有非常緊密的聯系。這種細胞與配體的識別可以誘導細胞的黏附,進而動態調節細胞對細胞基質中信號的感知。細胞外基質中最廣泛用於調節細胞黏附行為的配體RGD短肽,可以與細胞膜上的整合素動態結合,激活細胞內經典的細胞通路,實現對細胞行為與分化的調節。此外,邊教授課題組最近發現並且報道瞭一種新型的Foxy5短肽,可以模擬Wnt5a 增強人骨髓間充質幹細胞成骨分化(Li et al., Science. Advances. 2019; 5 : eaaw3896)。通過細致的研究,我們證實瞭Foxy5可以通過非經典細胞通路增強人骨髓間中質幹細胞的力學傳導並誘使其成骨分化。在本研究中,作者將兩種調控配體修飾於同一仿生單鏈高分子納米膠中,通過動態調控單鏈納米膠的構象變化,進一步證明瞭非經典細胞通路的激活可以進一步與傳統的細胞通路的激活相結合,實現對人骨髓間中質幹細胞行為與分化與動態協同調控。這一基於仿生單鏈納米凝膠的材料設計方法,未來有望應用於更多不同的配體體系,來研究多種配體共同作用下的細胞行為。這項研究最近以Biomimetic Presentation of Cryptic Ligands via Single-Chain Nanogels for Synergistic Regulation of Stem Cells 為題發表於ACS Nano (https://doi.org/10.1021/acsnano.9b08564)。

1. 仿生單鏈納米凝膠的設計與制備:

首先,研究者基於前期對可控的可逆加成-斷裂鏈轉移聚合(RFAT)的過程與機理研究,成功制備瞭具有兩種生物配體的單鏈納米凝膠。並且通過共聚合一種活性配體在折疊的單鏈凝膠內,實現對其暫時性的隱藏。這種隱藏配體可以在特定時間通過外界刺激而選擇性表達,進而實現對幹細胞行為與分化的多配體協同作用與調控。

仿生雙配體單鏈高分子納米凝膠協同調控幹細胞行為與分化
圖一. 具有雙重配體仿生結構的單鏈納米凝膠的設計與制備

2. 仿生單鏈納米凝膠對幹細胞行為與分化的調控:

具有隱藏配體結構的單鏈納米結構保證瞭雙重配體受限於較短的變化距離,可以更準確和高效的作用於單一受體細胞。為瞭研究多種配體表達對幹細胞的影響與調節效率,研究者首先將細胞培養於修飾瞭仿生單鏈納米凝膠的玻璃板上,在特定時間刺激一部分材料進行雙配體協同表達,通過觀察幹細胞的形態與分化表達的變化,證實瞭仿生單鏈納米凝膠可以通過多配體協同作用實現高效調控幹細胞的行與分化。

仿生雙配體單鏈高分子納米凝膠協同調控幹細胞行為與分化
圖二.仿生單鏈納米凝膠對幹細胞行為與分化的高效協同調控

此研究工作中報道的動態單鏈納米凝膠展現出來對天然細胞外基質多級刺激結構的初步模擬,為研究細胞與外基質相互作用機制提供瞭更為靈活的平臺。這一平臺未來有望應用於對癌細胞,免疫細胞等更多種細胞與多配體表達調控的研究,為生物醫學工作者研究細胞與信號作用機理和應用提供更精密有利的工具。

該研究工作由香港中文大學,瑞士聯邦材料科學與技術研究院,英國曼徹斯特大學,中山大學合作完成。香港中文大學博士生陳霄宇勵晉謙,和瑞士材料科學與技術研究院韋孔昌研究員為論文共同第一作者。曼徹斯特大學LI Jiashen 教授和中山大學帥心濤教授等為論文共同作者,香港中文大學邊黎明教授為論文通訊作者。

邊教授近期相關學術論文:

1. Li, R; et al.; *Bian, L. Synthetic presentation of noncanonical Wnt5a motif promotes mechanosensing-dependent differentiation of stem cells and regeneration. Science Advances, 2019, 5: eaaw3896.

2. Zhou, H.; Liang, C.; Wei, Z.; Bai, Y.; Bhaduri, S.B; Webster, T. J.; *Bian, L.; *Yang, L. Injectable biomaterials for translational medicine. Materials Today, in press.

3. Chen, X.; et al.; *Bian, L. Conformational manipulation of scale-up prepared single chain polymeric nanogels for multiscale regulation of cells. Nature Communications, 2019, volume 10, Article number: 2075.

4. +Feng, Q.; +Xu, J.; et al.; *Qin, L; *Bian, L. Dynamic and cell-infiltratable hydrogels as injectable carrier of therapeutic cells and drugs for treating challenging bone defects. ACS Central Science, 2019, 5 (3), pp 440–450.

5. +Kang, H.; +Wong, S.H.D.; et al.; Li, G.; *Bian, L. Anisotropic ligand nanogeometry modulates the adhesion and polarization state of macrophages. Nano Letters, 2019 Mar 13;19(3):1963-1975.

6. +Wong, S.H.D.; +Yin, B.; et al.; Li, G.; *Choi, C. H.; *Bian, L. Anisotropic nanoscale presentation of cell adhesion ligand enhances the recruitment of diverse integrins in adhesion structures and mechanosensing-dependent differentiation of stem cells. Advanced Functional Materials, Volume 29, Issue 8, 2019, adfm.201806822.

7. +Kang, H.; +Yang, B.; et al.; Li, G.; *Bian, L. Immunoregulation of macrophages by dynamic ligand presentation via ligand-cation coordination. Nature Communications, 2019, volume 10, Article number: 1696.

8. +Kang, H.; +Zhang, K.; et al.; Dravid, V.; *Bian, L. In situ reversible heterodimeric nanoswitch controlled by metal ion-ligand coordination regulates the adhesion, release, and differentiation of stem cells. Advanced Materials, 2018 Nov; 30(44), adma.201803591.

9. +Zhang, K.; +Yuan, W.; et al.; *Zhang, Z.; *Bian, L. Highly dynamic nanocomposite hydrogels self-assembled by metal ion-ligand coordination, Small, 2019, smll.201900242.

10. +Zhang, K.; +Jia, Z.; et al.; *Wang, D.; *Bian, L. Adaptable hydrogels mediate cofactor-assisted activation of biomarker-responsive drug delivery via positive feedback for enhanced tissue regeneration. Advanced Science, 2018 Dec; 5(12): 1800875.

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