鮑哲南《Nature Biotech. 》: 可形變生物電子器件攻克體內植入難題

調節神經系統的生物電子器件在治療神經系統疾病治療中的應用越來越廣泛,然而目前的可植入電子元器件的固定尺寸不能適應組織的快速生長並且可能損害發育。對於嬰兒,兒童和青少年,一旦植入的器械已經不能適應神經發育的需求,通常需要進行其他外科手術以更換器械,從而導致反復的幹預和並發癥的發生。盡管諸如迷走神經刺激器和腦深部刺激器之類的生物電子設備正在實驗室和臨床中積極地用於治療各種疾病,但是它們在生長組織中的應用受到其固定形狀的限制。雖然目前大量的對可拉伸的神經裝置的研究已顯示出其良好的生物相容性以及與周圍神經系統和中樞神經系統的無縫連接相互作用,但是即使彈性生物電子器件可以適應由器官和身體運動的動態變化引起的反復應變,但在適應過程中不要求實質性壓力的情況下適應組織的發育生長仍然存在挑戰。例如,對於某些耐藥性癲癇患者(占癲癇總人口的30%),可有效減少癲癇發作的植入式迷走神經刺激器在兒童(<12歲)中經常被禁止使用。對於這項挑戰,斯坦福大學鮑哲南教授和Paul M. George教授等人通過可形變生物電子元器件的研究解決瞭這一局限,可形變電子器件以最小的機械約束適應體內神經組織的生長。相關成果以”Morphing electronics enable neuromodulation in growing tissue“為題,發表在國際頂級生物醫學期刊Nature Biotechnology上。

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具體步驟:

1、MorphE的設計與性質表征

在這項工作設計瞭MorphE (Morphing Electronics)並植入瞭快速生長的大鼠的坐骨神經上(圖1a,b)。 MorphE的關鍵材料包括粘塑性導電聚合物和絕緣且可自修復的粘塑性聚合物(VP)。生物相容性甘油可用於引入無序結構並調節機械性能,同時保持導電聚合物聚(3,4-乙撐二氧噻吩)聚苯乙烯磺酸鹽(PEDOT:PSS)的高電導率。當拉伸到100%應變時,PEDOT:PSS /甘油導體的電阻僅增加3.9倍(圖1c)。相反,在不添加甘油的情況下,PEDOT:PSS在8%單軸應變下的電阻增加瞭30倍以上。為瞭實現所需的自我修復和粘塑性特性,通過調節異佛爾酮雙脲(isophorone bisurea)單元與強氫鍵合4,4′-亞甲基雙(苯基脲)(MPU)之間的比率,將聚二甲基矽氧烷(PDMS)–IU與PDMS–IU0.6–MPU0.4摻混。PEDOT:PSS /甘油/ VP在高於5% s-1的應變速率下表現出典型的粘彈性行為,而在低於0.05% s-1的應變率下顯示零應力,這表明在坐骨神經上沒有機械約束正常增長率(〜2×10-5%×s-1;圖1d)。

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圖1:MorphE的設計與應用

2、自粘合MorphE用於柔軟和順應性的神經接口的連接

自修復機制對外科手術中使用可植入柔性電子特別有利,因為它允許在植入過程中進行原位設備重新配置和重新塑形,從而無需任何有關神經形態和大小的先前信息就可以進行充分的定制安裝。在傳統的植入程序中,周圍神經通過縫隙滑入套囊中(圖2a)。較大的楊氏模量失配和軟神經與剛性袖帶電極(由鉑和彈性矽橡膠制成)之間的界面處的應力會影響神經功能。

該項研究使用具有自我修復功能的組件開發瞭生物力學兼容,無縫合,可單獨重新配置的植入方案,以使組織樣MorphE和坐骨神經之間保持穩定且緊密的界面。首先,將薄膜裝置輕輕地放置在坐骨神經下方(圖2b),用鑷子將其包裹在神經周圍,然後連接到另一側,形成一個柔軟的外殼。在生理環境中自我修復的能力歸因於PDMS–IU中PDMS主鏈的疏水性。將MorphE與坐骨神經組裝後觀察到重復拉動MorphE裝置不會引起可見的分層或脫位,這表明MorphE構成瞭能夠承受生理運動的持久神經界面(圖2c)。掃描電鏡(SEM)進一步證實瞭體內應變周期4周後無縫的神經裝置界面(圖2d)。在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中在37°C下僅1分鐘就能自恢復,結合的樣品以5%s-1的應變速率承受瞭858%的應變(圖2e)。

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圖2: MorphE用於柔軟和順應性的神經接口的貼合

3、MorphE對神經生長的行為研究和生物相容性的探究。

為瞭確定MorphE是否以及如何影響成年大鼠,本文接下來研究瞭青春期成年大鼠的步態,行為變化,結構損傷和免疫反應。植入MorphE的大鼠表現出正常的步態,觀察到步行時腳掌位置正常且腳趾散開(圖3a)。但是植入袖帶電極的大鼠的腳掌功能異常,整隻腳放在地面上並拖著腳趾,這是嚴重的坐骨神經功能障礙的典型癥狀。

關於坐骨神經損傷的客觀測量,進行瞭一系列的感覺和運動測試。與植入袖帶電極的大鼠所表現出的嚴重感知功能障礙相比,植入MorphE的大鼠對高溫表現出正常的傷害感受。一系列運動測試進一步表明植入MorphE的大鼠保留瞭自然運動功能,而植入袖帶電極的大鼠則永久性地降低瞭運動反應(圖3b)。植入8周後,正常伸肌姿勢推力顯示袖帶電極的力降低瞭51.5%,而MorphE僅改變瞭5.5%。

接下來,重建的三維微計算機斷層掃描(μCT)顯示,MorphE與坐骨神經無縫且一致地相交(圖3c)。相反,觀察到袖帶電極的內徑已經超過坐骨神經的長度,導致周圍神經的結構變形。 Masson的三色染色測試進一步表明,植入的袖帶電極嚴重壓傷瞭大鼠的神經,導致瞭神經外膜的分解,血管數量的增加和束的大小的減小。這些結果表明,與最初的擠壓傷相反,由植入物分離和“慢性壓縮”引起的機械應力很可能是潛在的機制。步態,行為,結構和組織學結果共同證明MorphE能夠適當適應神經生長,而對成年大鼠的負面影響最小。

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圖3.MorphE對神經生長的行為研究和生物相容性的探究。

總結與展望:

1、本文設計和制造多層可植入以及可形變的生物電子器件,該器件由粘塑性電極和應變傳感器組成,可消除電子器件與生長組織之間的界面處的應力。植入手術中使電子可形變生物電子器件以自我修復的能力可實現可重構且無縫的神經接口。

2、在大鼠最快的生長期間,可形變生物電子器件對大鼠神經造成的損害很小,直徑增長瞭2.4倍,並允許長期電刺激和監測2個月而不會破壞功能行為。可形變的生物電子植入器件的研究為應用於兒科神經疾病治療的電子元器件的研發提供提供瞭一個新的思路。

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