艾滋病治療新突破!藥物緩釋延長至一年,有望實現一次給藥,一年有效!

艾滋病毒是一種人類免疫缺陷病毒(HIV),全球約有3800萬人感染。抗逆轉錄病毒藥物(ARV)療法能夠有效防止艾滋病毒感染者死亡,但是一旦停藥,潛伏在人體的病毒庫將會在血液中培育出一個積極復制的新病毒種群,因此,感染者需要終身服藥。而長期的藥物註射會帶來一系列相關副作用,因此,發展長效藥物有著重要意義。

2019年,全球首款長效艾滋病藥物CABOTEGRAVIR上市,長效”cabotegravir +利匹韋林” 納米粒二聯方向FDA遞交上市申請,該藥物通過肌肉註射,每月一次,能夠明顯改善長期用藥患者的依從性,有助於艾滋病患者長期獲益。近期美國內佈拉斯加州醫學中心的Howard S. FoxBenson J. EdagwaHoward E. Gendelman再獲突破,將長效性延長至一年給藥一年後,血液中藥物的有效濃度仍高於蛋白調節90%抑制濃度(PA-IC90),保持抗病毒功能相關論文以“A year-long extended release nanoformulated cabotegravir prodrug”為題,發表在Nature Materials上。

艾滋病治療新突破!藥物緩釋延長至一年,有望實現一次給藥,一年有效!

長效納米晶體的制備

作者首先制備瞭含有不同碳鏈長度cabotegravir (CAB,一種長效HIV抑制劑)脂肪酸酯前藥,脂肪鏈中碳原子個數分別為14、18、22,得到的CAB前藥分別記為MCAB、M2CAB和M3CAB。這些前藥均不具備活性,隻有在生理條件下經過酶或水解作用激活後才能產生抗病毒活性。

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圖1 CAB前藥的合成

然後,作者以poloxamer 407 (P407)為穩定劑,通過高壓均質化過程將這三種前藥制備成棒狀納米晶體(NMCAB、NM2CAB和NM3CAB)。這種荷負電的納米晶體不僅有優異的穩定性,並且相較於對應的前藥,由於藥物在水解前還要經歷納米晶體溶解的過程,半峰有效濃度(EC50)明顯提升,進一步提高瞭長效性。而NM3CAB由於碳鏈過長,前藥轉化為CAB的速度降低,EC50反而下降,因此未進行動物試驗。

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圖2 CAB及CAB前藥納米晶體的合成及表征

長效性長達一年

為瞭評估納米晶體的藥代動力學和體內分佈,雌性NSG小鼠經肌肉註射NCAB、NMCAB和NM2CAB納米晶體,保持CAB用藥量為45 mg/kg。126天後,NCAB組小鼠血液中CAB濃度降至檢測下限,而NMCAB組小鼠血液中CAB濃度衰減速度明顯減慢,168天後仍高於PA-IC90,但364天後,CAB濃度隻剩8.5 ng/mL。NM2CAB組小鼠血液中CAB濃度衰減最慢,231天後,濃度高於4×PA-IC90(蛋白調節100%抑制濃度),364天後,仍高於PA-IC90,具備抗病毒活性。長效性竟長達一年。以恒河猴為動物模型,NM2CAB納米晶體的長效性仍舊長達一年,進一步證明其優越性。

與長效CAB相比,作者制備的NM2CAB有以下幾個優勢:

(1)NM2CAB的制備濃度可達到400 mg/mL,是長效CAB的兩倍,更利於規模化生產;

(2)NM2CAB每次僅需註射<1 mL,註射頻率為一年一次,而長效CAB需每月註射2 mL,NM2CAB可有效避免註射部位的不良反應。

原文鏈接:

https://doi.org/10.1038/s41563-020-0674-z

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