浙江大學計劍教授研究團隊開發用於腫瘤滲透加強與藥物靶向傳遞的雙響應動態解組裝納米載體

在治療癌癥的納米藥物開發中,有效改善藥物向腫瘤部位的傳遞效率一直是研究的重點與難點。高效的藥物傳遞不但有助於提高癌癥治療效果,更能有效避免藥物毒性對正常組織器官的危害,從而減輕病人痛苦。而納米藥物自進入血液到傳遞至腫瘤組織的過程中,需要克服免疫系統清除、腫瘤基質屏障等重重阻礙,可謂“過五關,斬六將”,這便更需要納米藥物具備足夠“智能”的響應功能,在不同傳遞環節中“見招拆招”。

而尺寸作為納米粒子的重要可調參數,也常被用於優化藥物向腫瘤部位的傳遞效率。

然而,隨著相關研究的不斷深入,人們發現具有固定尺寸的納米粒子往往難以應對不同傳遞過程的需求,因而開發具有動態尺寸調控功能的新型納米材料成為瞭改善納米藥物傳遞效率的新思路。

為解決大尺寸納米藥物在腫瘤部位滲透困難與藥物靶向釋放的問題,浙江大學計劍教授研究團隊在前期工作中,基於DNA分子的結構轉變功能設計瞭一種具有腫瘤組織層次與細胞層次雙響應的動態解組裝納米藥物載體。相關成果發表在《ACS Applied Materials & Interfaces》(2020, 12, 22560−22571)上。論文的第一作者為博士生葉婉瑩。

該團隊采用pH響應性的三鏈DNA及其互補序列對金納米粒子進行表面修飾,在pH 7.4的中性條件下,兩種納米粒子能夠基於Watson-Crick堿基識別作用通過雙鏈DNA形成尺寸100 nm左右的組裝體,從而通過EPR效應在腫瘤部位有效富集;而在腫瘤組織pH 6.5的微酸條件下,由於堿基的質子化作用,在Hoogsteen相互作用的主導下DNA會自發轉化為三鏈與單鏈的分離狀態從而誘導納米粒子發生解組裝,並以30 nm左右的小尺寸獲得腫瘤部位深層滲透的效果。

同時,通過在納米粒子表面修飾負載化療藥物阿黴素的發卡DNA,並以癌細胞過度表達的端粒酶作為藥物釋放的響應性開關,還能實現藥物在癌細胞內的特異性釋放。

研究結果表明,該組裝體能夠在腫瘤組織pH誘導下實現靈敏、可逆的動態解組裝,並且其動態組裝與解組裝行為具有優異的尺寸可調節性。

體外細胞球滲透模型與動物模型也均證實該雙響應藥物載體能夠有效提高藥物在腫瘤組織處的滲透性能與傳遞效率,並通過癌細胞特異性的細胞內藥物釋放,有效降低瞭藥物對正常細胞的細胞毒性,明顯改善瞭藥物的抑瘤效果。

這一基於DNA修飾納米粒子的雙響應藥物傳遞體系也為新型納米藥物平臺的開發帶來瞭新的可能。

浙江大學計劍教授研究團隊開發用於腫瘤滲透加強與藥物靶向傳遞的雙響應動態解組裝納米載體
圖1. pH與端粒酶雙響應載藥納米組裝體示意圖。組裝體通過EPR效應被動靶向至腫瘤部位,在腫瘤組織pH誘導下發生原位解組裝並加強深層滲透性能;進入癌細胞後在端粒酶誘導下實現藥物特異性釋放。
浙江大學計劍教授研究團隊開發用於腫瘤滲透加強與藥物靶向傳遞的雙響應動態解組裝納米載體
圖2. pH響應性動態組裝性能評價。
浙江大學計劍教授研究團隊開發用於腫瘤滲透加強與藥物靶向傳遞的雙響應動態解組裝納米載體
圖3. 端粒酶響應性藥物釋放性能評價。
浙江大學計劍教授研究團隊開發用於腫瘤滲透加強與藥物靶向傳遞的雙響應動態解組裝納米載體
圖4. 雙響應載藥組裝體在3D細胞球模型中的滲透性能及藥物釋放評價與細胞毒性評價。
浙江大學計劍教授研究團隊開發用於腫瘤滲透加強與藥物靶向傳遞的雙響應動態解組裝納米載體
圖5. 小鼠原位瘤模型抑瘤效果評價。

文獻鏈接:

https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acsami.0c03957

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