近紅外二區光激發有機光敏劑實現精準高效雙光子光動力治療

光動力治療是一種利用特定波長的光來激活光敏劑分子使其產生具有細胞毒性的活性氧物質來殺滅腫瘤細胞的方法。從它的定義可以看出,隻有光敏藥物分子聚集在腫瘤部位並進行光輻照才能實現治療,所以光動力治療具有非侵入性和高選擇性,可以降低或者避免抗腫瘤藥物分子對正常組織的毒副作用。

目前在臨床上廣泛使用的光敏劑主要是卟啉及其衍生物,所使用的激發光主要分佈在紫外和可見光波段。我們知道生物組織本身對紫外可見光具有強烈的吸收作用,這樣就會導致用於光動力治療的光在到達治療位點前大幅衰減,降低瞭光動力治療的效率。為瞭實現對生長在較深組織處的腫瘤施行光動力治療,我們需要考慮采用在生物組織中穿透能力更強的近紅外光來激活光敏劑。

目前面臨的挑戰是,大部分高效光敏劑的吸收波長都比較短, 而具有近紅外吸收的光敏劑的毒性活性氧產生效率又普遍比較低。雙光子光動力是一種利用近紅外光來激活光敏劑的方法。具有短波長吸收的光敏劑可以吸收兩個近紅外光子(約是光敏劑吸收波長的兩倍)而被激發產生活性氧物質,為深層組織的腫瘤治療提供瞭可能性。另一方面,基於光敏劑的非線性雙光子吸收的固有屬性,雙光子激發可以對分佈在腫瘤組織中的光敏劑在三維空間上進行精準激活,實現高效可控的精準光動力治療。

雙光子光動力的巨大優勢和潛力已經引起瞭廣泛的關註和研究,但是目前主要集中在利用近紅外一區的光(700-950 nm)來激發吸收在短波長的光敏劑。近些年來,近紅外二區光(1000-1700 nm)已經展現出比近紅外一區光更好的組織穿透能力,實現瞭更大的成像深度。如果充分利用近紅外二區光的穿透優勢來激活光敏劑,可以進一步改善深層組織腫瘤的光動力治療效果。能夠被近紅外二區的光進行雙光子激發的光敏劑需要在長波段(500 nm以上)有強的吸收,但是目前高效率的光敏劑在長波段的吸收都比較弱。另一方面,大部分的光敏劑在生物環境中溶解性較差而容易發生聚集,分子聚集誘發的淬滅效應會進一步減弱光敏劑的熒光發射和活性氧產生能力。因此,實現光敏劑在吸收紅移的同時又保證具有高效的活性氧產生能力非常具有挑戰性。

近日,新加坡國立大學劉斌教授課題組在Wiley旗艦期刊《Advanced Functional Materials》報道瞭近紅外二區光激活的有機光敏劑,並且實現瞭精準高效的雙光子光動力治療(圖1)。課題組通過利用低帶隙的基團TQ作為強電子受體(acceptor)設計瞭具有給體-受體結構的光敏劑TQ-BTPE。這種結構不僅實現瞭吸收紅移,而且分子內的強電子轉移有助於增強雙光子吸收。同時,為瞭減少分子聚集誘發對活性氧產生的淬滅效應,引入兩個具有扭曲結構的TPE基團作為電子給體(donors),使得TQ-BTPE成為具有聚集誘導發光(aggregation-induced emission,AIE)性質的光敏劑。TQ-BTPE在長波段(550-600 nm)有較強的吸收,並且在近紅外二區(1200 nm)有較高的雙光子吸收。在近紅外二區光激發下,TQ-BTPE的雙光子光敏效率是目前廣泛使用的商業光敏劑Chlorin e6的7倍。當TQ-BTPE分子在被癌細胞攝取之後主要以納米聚集體的形式分佈在溶酶體中(圖2),在近紅外二區光輻照下細胞內產生大量的活性氧物質(圖3),最終這些活性氧實現瞭高效率的癌細胞殺滅效應(圖4)。與此同時,文章中通過模擬生物組織比較瞭近紅外一區和二區的光在組織中的穿透能力和雙光子光敏效率,證明瞭近紅外二區光具有更深的組織穿透能力和更好的雙光子光動力治療效果。這項研究為開發近紅外光可激發的高效光敏劑提供瞭新見解。

新加坡國立大學劉斌教授團隊:近紅外二區光激發有機光敏劑實現精準高效雙光子光動力治療
圖1:光敏劑TQ-BTPE的分子結構式和靶向溶酶體的雙光子光動力示意圖。
新加坡國立大學劉斌教授團隊:近紅外二區光激發有機光敏劑實現精準高效雙光子光動力治療
圖2. TQ-BTPE 分子靶向細胞溶酶體成像。
新加坡國立大學劉斌教授團隊:近紅外二區光激發有機光敏劑實現精準高效雙光子光動力治療
圖3. 在近紅外二區光輻照下,癌細胞產生大量活性氧物質。紅色為光敏劑熒光,綠色為活性氧指示劑DCFDA的熒光。白色虛線框為激光輻照區域。圖中白色箭頭指示細胞在光輻照下產生的活性氧“氣泡”。
新加坡國立大學劉斌教授團隊:近紅外二區光激發有機光敏劑實現精準高效雙光子光動力治療
圖4. 雙光子激發TQ-BTPE產生活性氧精準殺滅癌細胞。(a)近紅外二區光激發細胞內雙光子光動力示意圖。(b)TQ-BTPE 孵育的HeLa細胞。(c)Ce6 孵育的HeLa細胞。圖中綠色為活細胞,紅色為死亡細胞。

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